几十年来，南加州大学杰出化学教授、2013年诺贝尔奖得主阿里耶·沃什尔一直运用计算机模拟技术，致力于揭示酶在生命活动中的关键作用。作为几乎所有生物过程的核心，酶的功能机制始终是他探索的重点。
然而大约五年前，沃什尔意识到传统模拟方法已触及瓶颈——其精度不足以解答他最为关切的科学问题，尤其是突变如何改变酶的行为，进而影响病毒的复制与传播能力。面对这一挑战，沃什尔并未退缩，而是毅然转变研究方向，决心攻克该难题。
“我从不放弃问题，”他坦言，“只是选择从不同路径寻求突破。”
这一次，他选择的路径是人工智能。
沃什尔团队首次人工智能驱动的尝试聚焦于预测酶突变如何影响其活性。对于HIV或HCV等病毒而言，突变常导致病毒产生“耐药性”，从而逃逸药物抑制、持续复制。研究团队通过分析发现一种显著规律：酶的活性速率与一个称为“最大熵”的统计指标高度相关。这一突破意味着，仅依靠统计与计算方法即可推算出最大熵值，进而预测酶的功能动态。
这一发现打开了新的可能性：若最大熵能预测酶行为，是否也能预判病毒如何绕过药物？
实际上，沃什尔早在2008年就曾构建计算机模型，尝试预测可能帮助HIV逃逸治疗的突变。虽取得部分成果，但该方法既无法前瞻病毒下一步演化方向，也因需逐一验证海量可能性而计算负担沉重。根本问题依然悬而未决：是否存在更优解？
阿里耶·沃什尔的诺贝尔奖时刻
2013年，沃什尔从瑞典国王卡尔十六世·古斯塔夫手中接过诺贝尔化学奖（美联社照片）。
孕育创造力的成长岁月
沃什尔1940年出生于以色列一个基布兹（集体社区）。母亲从事养蜂，父亲则开创了鱼塘养殖模式，成为基布兹经济的重要支柱。在《从基布兹鱼塘到诺贝尔奖》一书中，沃什尔回忆了自由探索的童年：他曾为猫设计并测试降落伞，还制作过以活苍蝇为动力的小型木飞机。服役于以色列军队期间，他自学莫尔斯电码，在野战帐篷中苦读物理教材，随部队演习间隙仍不忘学业。后考入以色列理工学院，并于大三选定化学专业，开启了对酶催化反应的毕生追求。
最大熵方法的实际应用
近期，沃什尔团队尝试利用最大熵方法研究病毒为逃避药物而发生的进化。HIV因其突变多样性和现有数据库丰富（斯坦福大学收录了数千例患者用药后出现的HIV突变），成为理想的研究对象。
结果显示，最大熵确实与耐药性模式存在关联，但另一简单指标——病毒累积突变数量——同样呈现类似相关性。“HIV蛋白酶几乎能以任何方式突变，”沃什尔解释道，“因此精准预测其演化趋势极为困难。”该方法最多只能比较已有临床数据的药物效果，而这类信息医生本可直接获取。
于是团队调整方向，从突变能力极强的病毒转向进化路径相对受限的病原体，例如丙型肝炎病毒（HCV）。这一次，最大熵模型显著优化：其预测结果与病毒在药物压力下实际产生的突变模式高度吻合。通过量化突变强度与发生概率，该方法使科研人员得以像“下棋”一样，推演病毒下一步的可能动向。
相关成果已发表于《美国国家科学院院刊》。
耐药性研究并非唯一前沿。团队将最大熵方法拓展至其他生物系统后，发现其在诸多问题上表现卓越，例如与肌动蛋白相关的疾病研究。肌动蛋白作为分子马达，关乎肌肉收缩、心脏功能与听觉传导，其突变可导致遗传性耳聋或心肌病变。在这些体系中，最大熵不仅与致病突变显著相关，还能有效反映药物对蛋白的作用效果。相较于沃什尔过去依赖的高强度计算模拟，新方法更简洁、迅捷，且往往更准确。
“这些是更容易摘取的成果，”沃什尔表示，“效果非常出色。”
团队尚有新论文在审，文中报告最大熵甚至能预测肌动蛋白在细胞轨道上的“行走”效率——即特定突变对其运动能力的影响。这进一步证明了该方法在揭示复杂生物行为方面的精确性与普适性。
尽管耐药性仍是严峻挑战，尤其对于HIV这样高度易变的系统，但沃什尔指出，最大熵已展现出作为理解生物系统应对突变之通用工具的潜力，或将深刻变革多个领域的研究范式。
“我们在药物抗性研究中持续攻坚，”沃什尔总结道，“但在酶理性设计、心脏病与听力损失等疾病预测方面，我们已取得更多进展。最大熵方法为这些问题提供了极为有效的解决路径。”
